Circa cinquantamila anni fa, in quella che oggi è l’Italia come in gran parte dell’Eurasia, i primi Homo sapiens incontrarono i Neanderthal. Quell’incontro non lasciò soltanto scontri e paure: lasciò dei figli. Ancora oggi una piccola parte del nostro genoma è DNA neanderthaliano, e alcune di quelle sequenze influenzano il modo in cui il corpo risponde a un virus, a uno zucchero o a un allergene.

Questo articolo passa in rassegna ciò che la genetica ha dimostrato, ciò che resta ipotesi e ciò che nessuno studio permette di concludere. Parleremo di COVID-19 e di diabete di tipo 2, poi delle altre condizioni associate. Un avvertimento: la genetica descrive probabilità in gruppi di persone e non dice nulla sul destino del singolo. Questo testo è divulgazione e non offre consigli medici.

Quanto DNA neanderthaliano portiamo

Chi ha antenati fuori dall’Africa porta in media dall’1 al 2 per cento di DNA neanderthaliano. Lo mostrò già nel 2010 il primo confronto tra il genoma dei Neanderthal e quello delle popolazioni attuali. La quota sembra piccola, ma non è un blocco unico: è un mosaico di frammenti, diversi da persona a persona.

La selezione naturale ha lavorato su questo mosaico per millenni. Molti frammenti sono stati eliminati perché dannosi, altri sono rimasti e alcuni sono diventati comuni. Per orientarsi servono due precisazioni. Un’associazione statistica dice che una variante e una malattia compaiono spesso insieme, mentre un nesso causale dice che la variante provoca la malattia. La maggior parte degli studi citati qui dimostra la prima, non il secondo.

La seconda precisazione riguarda la parola “aplotipo”, cioè un blocco di varianti vicine che si ereditano insieme. Gli studi sul DNA neanderthaliano lavorano quasi sempre su aplotipi, e per questo spesso non si sa quale singola variante faccia la differenza. Per la storia più antica del nostro albero evolutivo, dalla separazione dagli scimpanzé in poi, trovi il quadro nell’articolo sulla separazione uomo-scimpanzé e in quello su Homo habilis.

COVID-19: l’aplotipo del cromosoma 3

Che cosa hanno trovato

Nel 2020 Hugo Zeberg e Svante Pääbo hanno mostrato che il principale fattore genetico noto di rischio per la forma grave di COVID-19 proviene dai Neanderthal. Si tratta di un aplotipo sul cromosoma 3, nella regione 3p21.31. Il blocco comprende 13 varianti quasi sempre ereditate insieme, e 11 di esse compaiono nel genoma di un Neanderthal della grotta di Vindija, in Croazia. Chi lo porta ha una probabilità più alta di sviluppare una forma grave della malattia e di essere ricoverato.

La distribuzione è molto irregolare. In Europa lo porta circa il 16 per cento delle persone, nell’Asia meridionale circa la metà. In Bangladesh il 63 per cento ne ha almeno una copia e il 13 per cento due, mentre nell’Asia orientale l’aplotipo è assente.

Il quadro non è lineare. L’Asia orientale ha più DNA neanderthaliano di altre aree ma non questo aplotipo, e le popolazioni africane, con pochissimo DNA neanderthaliano, hanno registrato tassi di mortalità tra i più alti. Secondo il genetista Tony Capra, i fattori sociali e ambientali pesano molto più della genetica, e l’età resta uno dei principali fattori di rischio.

Il gene sospettato

Nel 2021 un gruppo dell’Università di Oxford ha indicato nella regione una variante, rs17713054, che aumenta l’attività del gene LZTFL1. Secondo gli autori l’effetto non passa dalle cellule immunitarie, ma da quelle che rivestono le vie aeree e i polmoni, che reagirebbero al virus in modo meno efficace. Lo studio presenta la variante come un raddoppio del rischio di insufficienza respiratoria da COVID-19 nei portatori.

Perché un aplotipo così sfavorevole sia sopravvissuto in Asia meridionale non è chiaro. Zeberg ipotizza che in passato abbia offerto un vantaggio contro altri patogeni, per esempio il colera. Per ora è un’ipotesi e non un risultato.

Il cromosoma 12: un’eredità che protegge

Nel 2021 gli stessi autori hanno trovato un secondo aplotipo neanderthaliano, questa volta sul cromosoma 12, con l’effetto opposto. Si trova vicino ai geni OAS, che regolano un enzima capace di degradare il materiale genetico di alcuni virus. La versione neanderthaliana sembra svolgere questo compito in modo più efficiente. Nello studio i portatori hanno circa il 20 per cento di probabilità in meno di aver bisogno della terapia intensiva.

Questo aplotipo è presente in circa metà delle persone fuori dall’Africa, e la sua frequenza è aumentata dopo l’ultima glaciazione. Secondo Pääbo ciò suggerisce un vantaggio contro altri virus in passato. Anche questa è un’interpretazione, e il meccanismo è descritto dagli autori con la prudenza del “sembra”.

Il punto che conta è un altro. Lo stesso lascito neanderthaliano contiene una variante che peggiora l’esito della malattia e una che lo migliora. Il DNA dei Neanderthal non è dunque né buono né cattivo: il suo effetto dipende dal patogeno, dall’ambiente e dall’epoca.

Diabete di tipo 2: la variante SLC16A11

Il dato di partenza

Il caso più citato nasce in Messico. Nel 2014 il consorzio SIGMA ha analizzato 9,2 milioni di varianti genetiche in 8.214 persone di origine messicana e latinoamericana, di cui 3.848 con diabete di tipo 2 e 4.366 senza. Ne è emerso un locus che comprende i geni SLC16A11 e SLC16A13, associato alla malattia con un odds ratio di 1,29 nel campione iniziale e di 1,20 nei campioni di conferma.

In termini semplici, le probabilità di avere il diabete risultavano più alte di circa il 20-29 per cento nei portatori. L’odds ratio non coincide con il rischio relativo, quindi la cifra è solo indicativa. L’associazione era più forte nelle persone con diabete più giovani e più magre.

L’aplotipo di rischio contiene quattro sostituzioni amminoacidiche, tutte in SLC16A11. Ha una frequenza di circa il 50 per cento nei campioni di nativi americani e di circa il 10 per cento in quelli dell’Asia orientale, ed è raro tra europei e africani. Il gene è attivo nel fegato, e in cellule in coltura la sua espressione aumenta i trigliceridi intracellulari, un indizio di un ruolo nel metabolismo dei lipidi.

Il lascito neanderthaliano e i suoi limiti

Confrontando la regione con un genoma arcaico, gli autori hanno concluso che l’aplotipo è entrato nell’essere umano moderno attraverso l’ibridazione con i Neanderthal. È un’affermazione pubblicata, ma poggia sul confronto con un numero limitato di genomi antichi, e per alcuni aplotipi distinguere un’origine neanderthaliana da una denisoviana resta difficile.

Altri dati mostrano quanto il quadro sia sfumato. In una coorte giapponese, varianti neanderthaliane vicine a SLC16A11 sul cromosoma 17 sono associate a un rischio maggiore, mentre un gruppo sul cromosoma 6 è associato a un rischio minore. In quella coorte il diabete di tipo 2 è l’unico tratto con un eccesso significativo di associazioni neanderthaliane, ma gli autori ricordano che si tratta di associazioni da confermare con test funzionali. Il diabete resta inoltre una malattia in cui pesano alimentazione, peso corporeo e movimento.

Altre malattie e condizioni associate

Nel 2016 il gruppo di Tony Capra ha incrociato il DNA e le cartelle cliniche elettroniche di oltre 28.000 adulti di origine europea. Le varianti neanderthaliane risultavano associate a diverse condizioni:

Depressione: spiegano circa l’1 per cento del rischio genetico, e alcune sequenze sembrano invece protettive; le più associate sono vicine a geni dell’orologio circadiano.

Allergie: una versione neanderthaliana dei geni TLR predispone di più, ma è utile contro l’Helicobacter pylori.

Coagulazione: un disturbo da coagulazione eccessiva è legato a una maggiore attività del gene SELP.

Altre condizioni: un lieve aumento del rischio di infarto, alcuni disturbi della pelle, dolore vescicale con incontinenza e una predisposizione alla dipendenza da nicotina.

Altri lavori hanno trovato varianti neanderthaliane associate a malattie autoimmuni come la malattia di Graves, la dermatite e l’artrite reumatoide in una coorte giapponese, e a un rischio minore di cancro alla prostata.

Le cautele degli autori sono nette. Le varianti potrebbero essere semplici “passeggeri” vicine a quelle realmente responsabili, e l’effetto non va in una sola direzione. Alcune, come quelle legate alla coagulazione rapida, potrebbero essere state utili per guarire le ferite e risultare dannose oggi.

Perché queste varianti sono sopravvissute

Un’analisi del 2021 su 41 tratti complessi ha mostrato che le regioni con ascendenza neanderthaliana contengono in media circa il 10 per cento di variazione ereditabile in meno rispetto al resto del genoma. Il segnale dominante è dunque una selezione negativa: la maggior parte delle varianti funzionali dei Neanderthal è stata scartata, soprattutto per i tratti cognitivi.

Fanno eccezione alcune varianti condivise tra più popolazioni neanderthaliane, che contribuiscono invece all’ereditabilità di capelli, pelle, autoimmunità, cronotipo, densità ossea, capacità polmonare ed età della menopausa. Per pigmentazione della pelle, abbronzatura e scottature le regioni neanderthaliane non risultano impoverite. Lo studio ipotizza che per pochi tratti, come lo schiarimento della pelle o la modulazione della risposta immunitaria, l’introgressione abbia dato un vantaggio adattativo.

Una lettura plausibile, ma non dimostrata, è che i sapiens arrivati dall’Africa trovassero in Eurasia patogeni nuovi, ai quali i Neanderthal erano adattati da molto più tempo. Ricevere da loro alcune difese sarebbe stata una scorciatoia. Il prezzo, visto dalla nostra epoca, sarebbe che certe difese di allora oggi possono avere effetti collaterali.

Cosa non significa

Avere varianti neanderthaliane non è una diagnosi e non è un destino. Gli effetti descritti sono piccoli in termini individuali e vengono misurati su migliaia di persone. Nessuna di queste varianti spiega da sola una malattia, e la grande maggioranza dei fattori di rischio di COVID-19, diabete e delle altre condizioni citate non ha nulla di neanderthaliano.

Questo testo non sostituisce il parere del medico. Per qualsiasi decisione che riguardi la salute ci si rivolge a un professionista.

Domande e risposte

Chi non ha DNA neanderthaliano è più protetto dal COVID-19?

No. Le popolazioni africane hanno pochissimo DNA neanderthaliano e in alcune statistiche hanno avuto tassi di mortalità tra i più alti. Pesano molto di più età, condizioni di salute e accesso alle cure.

La variante del diabete spiega il diabete in Italia?

No. L’aplotipo SLC16A11 è frequente tra i nativi americani e raro tra gli europei. Il diabete di tipo 2 in Italia dipende soprattutto da altri fattori.

I Neanderthal avevano il COVID-19?

No: il virus SARS-CoV-2 è comparso nel 2019. L’aplotipo non è una malattia dei Neanderthal, ma una variante che oggi interagisce con un virus nuovo. Che cosa facesse nei loro corpi non lo sappiamo.

Perché le varianti non sono uguali in tutte le popolazioni?

Perché gli incroci avvennero in luoghi e momenti diversi, e perché la selezione naturale agì in ambienti diversi. L’aplotipo del cromosoma 3, per esempio, è comune in Asia meridionale e assente nell’Asia orientale.

Un lascito che si vede ancora

Quei frammenti di DNA sono ciò che resta di un incontro durato millenni tra due popoli. È lo stesso incontro che racconto nel romanzo Roma di Neanderthal, ambientato nell’Italia di circa 50.000 anni fa, tra una tribù di Neanderthal e una di Homo sapiens. Puoi trovare il libro su Amazon.

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Fonti

Zeberg H, Pääbo S. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature 2020; 587: 610-612.

Zeberg H, Pääbo S. A genomic region associated with protection against severe COVID-19 is inherited from Neandertals. PNAS 2021; 118(9): e2026309118.

Downes DJ et al. Identification of LZTFL1 as a candidate effector gene at a COVID-19 risk locus. Nature Genetics 2021; 53: 1606-1615.

Williams AL et al. (SIGMA Type 2 Diabetes Consortium). Sequence variants in SLC16A11 are a common risk factor for type 2 diabetes in Mexico. Nature 2014; 506: 97-101.

Simonti CN et al. The phenotypic legacy of admixture between modern humans and Neandertals. Science 2016; 351: 737-741.

McArthur E, Rinker DC, Capra JA. Quantifying the contribution of Neanderthal introgression to the heritability of complex traits. Nature Communications 2021; 12: 4481.

The population-specific impact of Neandertal introgression on human disease. Genome Biology and Evolution 2021; 13(1): evaa250.

Green RE et al. A draft sequence of the Neandertal genome. Science 2010; 328: 710-722.

Science News, “Neandertal genes in people today may raise risk of severe COVID-19” (sintesi divulgativa dello studio del 2020, con i dati di frequenza per popolazione).

Sono Antonio Meridda, zoologo, etologo e naturalista. Scrivo di evoluzione umana ed etologia partendo dai dati, senza mai perdere il gusto della narrazione.

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